【所属领域】

生命健康

【痛点问题】

格列净药物是世界上目前治疗2型糖尿病最畅销的药物，其典型代表药物是恩格列净和达格列净，2024年世界市场销售额超过200亿美元。尤其是恩格列净，因兼具抗心衰、抗衰老及显著降低心血管死亡率等功效，其2024年世界市场销售额超过120亿美元，且其销售额仍在持续增长。另外，基于格列净分子结构改造开发新型抗心衰、心血管保护及治疗糖尿病药物也是当前药物开发的热点之一。目前市售格列净药物皆为葡萄糖碳苷衍生物，其化学合成方法中碳碳偶联是关键反应步骤。痛点问题在于该类反应通常需超干溶剂和超低温反应条件，会生成立体构型同分异构产物，导致纯化困难，总收率低，合成成本高。尽管糖化学研究中已发展出各种碳苷合成的新途径，但合成成本高的问题难以从根本上解决。

【解决方案】

本技术高效合成了葡萄糖碳苷格列净的葡萄糖硫苷模拟物，结构区别在于碳苷格列净葡萄糖片段与含苯环的苷元片段通过碳碳键连接在苯环间位，而硫苷格列净葡萄糖片段与含苯环的苷元片段通过碳硫碳键连接在苯环邻位。体外细胞实验及小鼠实验已经证实，因硫苷格列净与其模拟的碳苷格列净在葡萄糖片段和苷元片段的结构完全相同，硫苷格列净与其模拟的碳苷格列在药物活性方面几乎相当。预计硫苷恩格列净会与恩格列净一样，同样具备抗心衰、抗衰老及显著降低心血管死亡率等综合优势。

硫苷格列净的合成中硫碳偶联是关键反应步骤，相关合成方法无需超干溶剂，室温反应生成单一构型产物，分离纯化简单，总收率是碳苷格列净合成总收率的两倍以上，因而合成成本不会超过碳苷格列净合成成本的四分之一。特别适合基于硫苷格列净的结构改造开发抗心衰、心血管保护及治疗糖尿病新药。

图1 小鼠口服3mg/kg硫苷恩格列净F和恩格列净后降糖曲线对比

【技术指标】

【竞争优势】

硫苷格列净与现有格列净药物相比，具有以下主要优势：

1）合成优势：常温常压反应，原料试剂廉价易得，易分离纯化，总收率高，合成成本大大降低。

2）亲脂性提高：硫苷格列净与其模拟的相对应格列净药物相比有更好的亲脂性，更有利于口服吸收。

3）结构改造优势：由于硫苷格列净合成简便，因而对其结构改造也非常简单，有利于基于格列净结构改造的抗心衰、心血管保护、肾脏保护等各类新药的开发。

【技术成熟度】

药物的合成已通过工业化小试，形成完整工业技术方案。药物活性和毒性已通过体外细胞和小鼠实验进行了评估。

【产业化应用】

硫苷格列净具有足够的口服稳定性，无细胞和动物毒性，体外药物活性与市售格列净药物相当，因而具有极大潜力被发展为新格列净药物。硫苷格列净如能通过三期临床，作为具有自主知识产权的国家一类新药，用低廉的售价，一方面可挤占目前碳苷格列净药物市场，为国家创造大量经济效益，另一方面可大大降低国家医保的用药成本和糖尿病人的经济负担。

知识产权

该成果已申请/授权多项中国发明专利。

合作方式

专利许可、专利转让、作价入股、技术开发等，详情面谈。

【联系方式】

CG26001